膝关节骨性关节炎会导致关节疼痛，大多数情况下可口服非甾体类抗炎镇痛药进行治疗，如塞来昔布胶囊、尼美舒利或布洛芬等，这类药物能迅速减轻关节炎症，达到消肿止痛的目的。期间可配合口服云南白药、独活寄生丸或小活络丹等中成药，改善关节的炎症症状。
若出现明显的疼痛感，口服非甾体类抗炎镇痛药后症状仍然未能改善，建议服用阿片类药物，如盐酸曲马多，这类药物止痛效果更佳，但副作用较大，不建议长期服用。如炎症感染非常严重，可遵医嘱短期服用糖皮质激素类药物，如氢化可的松等。
还可服用改善病情的药物，这类药物本身并没有消炎镇痛的作用，但可以营养软骨，也可抑制骨质增生，避免膝关节骨性关节炎的病情加重，常用的药物包括硫酸氨基葡萄糖、盐酸氨基葡萄糖及硫酸软骨素等。